遗传性血管性水肿

作者: Andrew P Volans / 编辑: Tajek B Hassan / 代码: CAP28,CMP1,HAP28,HMP1,PAP18,PMP1 / 发布日期: 2014年3月4日/ 审核日期: 03/04/2017

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患者经常到急诊室(ED)出现皮肤和粘膜肿胀。这些通常被诊断为过敏症,然后根据临床医生对发作严重性的看法,用抗组胺药,类固醇和肾上腺素治疗。

在许多这样的情况下,经过几个小时的观察,患者的状况没有明显变化,在许多情况下,这些患者可以放心地服用一疗程的抗组胺药和类固醇。

许多急诊医师会看到过敏性气道阻塞的患者,其中抗组胺药和肾上腺素的常规治疗无效,并且患者需要插管甚至是手术气道,还有少数患者会看到这种干预未能挽救患者的患者。

近年来,在对血管性水肿的病理生理的理解方面取得了重大进展,因此,针对非组胺介导的肿胀发展了新的特异性疗法,因此,急诊医师必须意识到这些进展[1,2 ]。

患有这种综合征的患者的一个问题是人们认为血管性水肿是一种罕见病,因此我们不太可能在实践中看到很多病例。

对作者部门出勤情况进行的审核记录了过敏,血管性水肿和过敏反应的代码,三个月内发现了68名患者(每月4,000名新患者普查)。复查患者笔记后发现,有28例症状通过抗组胺药迅速缓解,而29例症状未缓解。一名患者最近诊断出HAE。在11个中,记录太含糊,无法做出判断。

在同一时期,糖尿病酮症酸中毒18例,NSTEMI 20例,STEMI编码11例。

信息应该是,非组胺反应在急诊中并不比急性心肌梗死更为罕见。

临床表现和评估

患者将以多种方式出现。

有几位已知遗传性血管性水肿(HAE)的患者,其免疫学家/皮肤病学家或过敏专家的来信给出了诊断和建议的治疗方案。这些患者中有一些将提供急救药物,并会寻求帮助以提供护理,而其他患者可能会在自我治疗后要求重新提供药物。

大多数确诊的HAE患者只有在出现严重的腹痛或威胁气道的发作时才会出现在急诊科。

在我们的审核中,有一例最近被诊断出的HAE尚未就护理提出任何正式建议。

对ED的大多数表现是没有正式诊断或被告知他们对某些未指明的过敏原过敏的患者的未分化肿胀。

在区分攻击的可能起源方面,历史至关重要。

过敏发作起病迅速,通常存在可识别的过敏原,并伴有浅表痒,泛起的皮疹,高起的风疹,呼吸性喘息,腹痛和可能的低血压。此类病例必须用肾上腺素,抗组胺药和类固醇治疗,可能需要静脉补液。

非组胺介导的血管性水肿发展较慢,通常在几个小时内发生,尽管已报告有致命病例,但病史很短。

面部和咽部发作(图1和图2)充其量只能掩盖其外观,防止患者工作几天,但可能对30%的受到HAE影响的家庭致死,原因是受影响家庭成员的气道阻塞死亡,通常与单纯的URTI相关。这些攻击会在2-3个小时内发展,但要有40分钟的加速阶段才能最大程度地膨胀。然后,消肿阶段持续长达48小时,在此期间肿胀缓慢下降[3]。

图1:早期血管性水肿

血管性水肿

图2:全面血管性水肿

血管性水肿

应寻找既往外周肿胀(图3)或面部疼痛和腹部疼痛发作的病史,这些肿胀可能导致入院并经常在普通手术或妇科病情下进行干预,最常见的是未发现任何具体的病因病理。在HAE人群中,50%的发作是腹部/生殖器发作,而50%的发作是外周/皮肤或口面部发作。

图3:周围血管性水肿

血管性水肿

仅有1%的发作包括喉咙,但患者有多次发作,并且在某些发作期间都描述了口咽症状。正是这种袭击将已知的HAE患者带到急诊室。

有关先前发作方式的特定问题,包括腹痛和受类似影响的亲戚的家族史,将有助于诊断HAE。

质疑病变感觉的性质;组胺瘙痒,但典型的血管性水肿病变也会灼伤或受伤。

患者是否服用ACE抑制剂或他们是否正在使用NSAID?

检查显示早期病变的形态不同,尽管严重的晚期发作可能难以区分(图片:半面肌)。

图4:半面血管性水肿

血管性水肿

对过敏的初始治疗无反应应增加对EP进行替代诊断的可能性[4]。

过敏状况是由暴露于环境过敏原引发的,涉及与免疫球蛋白的相互作用,该免疫球蛋白在血浆中游离或附着在细胞上,导致组胺从肥大细胞中释放出来。

组胺的释放引起局部表皮发痒。如果全身释放,则患者可能会因粘膜肿胀和阻塞而引起腹痛,由于血管扩张和渗漏引起的低血压以及可能影响气道的支气管痉挛和局部肿胀。这些症状可以通过使用肾上腺素和抗组胺药来逆转。类固醇会抑制免疫球蛋白的产生,并减少复发性过敏反应的机会。

Osler在1888年描述了血管神经性水肿,其中水肿的发作似乎与神经根分布有关,并且通常是单侧的,与全身性皮疹不同。他认为有证据表明,这种疾病在家庭中传播时是可遗传的。

发作可影响任何皮肤或粘膜表面,皮肤,面部和嘴唇,喉和咽,胃肠道或生殖泌尿道。

血管性水肿是与血管渗漏有关的深层真皮,粘膜下或皮下肿胀。

原因

公认的触发因素包括:直接创伤,例如牙科工作,插管和周围损伤,感染,诸如雌激素(HRT和口服避孕药)之类的药物,非甾体镇痛药和ACE抑制剂以及压力。

病理生理学

HAE于1960年代定义,当时以缺乏功能性C1酯酶抑制剂(C1hihib)的形式鉴定出生物标志物,该功能以常染色体显性遗传疾病的形式传播[5]。

描述了这种情况的两种形式:1型,占此类病例的85%,病理上C1酯酶抑制剂蛋白水平较低,2型(15%),其蛋白质浓度接近正常但缺乏功能。最近,在攻击过程中,补体4的水平显示很低[6]。

基于这项工作,开发了一种治疗方案,最初使用新鲜的冷冻血浆替代缺失的因子。现在已对其精制以递送分离的血浆来源的抑制剂(Berinert,一种浓缩物)或(Cinryze,一种纳米过滤的浓缩物),或者最近提供一种重组抑制剂(Ruconest [1,2,7,8]。

这些传统的HAE类型仅占临床上所有血管性水肿病例的1-2%。在发作期间进行测量时,绝大多数情况下血浆抑制剂的水平和活性均正常,因此需要寻找另一种病态病理。

最近,已经描述了一种新型的HAE,其仍在描述中。它在女性中最常见,但并非唯一,而且似乎是雌激素驱动的,并在家庭中流行。在临床上,除了具有正常的C1hihib水平和活性以及正常的C4之外,其表现与传统的HAE并无区别。

迄今为止,已经发现这些病例中约有20%具有XII因子的异常结构形式,但这种异常如何改变其功能尚不清楚。还已知雌激素可上调正常和异常的XII因子活性[9,10]。

正常抑制剂血管性水肿的其他已知原因是那些使用ACE抑制剂(ACEI)的患者,其中高达2%的使用者可能主要受嘴唇和口咽部血管性水肿的困扰。考虑到ACE抑制剂在社区中的发病率,该组将组成大量病例,这些病例将提交给ED。已知ACE抑制剂的降血压活性与其提高血管床中缓激肽水平引起血管扩张的能力有关。已知血管紧张素转化酶的活性在个体之间变化。这可能表明ACE活动低的患者可能更容易出现ACE抑制剂相关的血管性水肿[11]。

在所有这些定义的血管性水肿组中,发现在发作期间缓激肽的血清水平显着升高。

其他已知的原因是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤,例如淋巴瘤。已经显示[12],因子XII通过与未折叠的蛋白质(例如本斯•琼斯和淀粉样蛋白)接触而直接被激活,并且已知因子XII与体内缓激肽的形成有关,这提示了这些疾病可能导致血管性水肿的原因。 。

下列事实提示了引发血管性水肿的另一种途径:某些HAE类型病例通过提高针对该蛋白的抗体而发展出使外源性C1hihib迅速变性的能力,因此,预期会发展出针对C1inhib的抗体的自身免疫性疾病会加剧血管性水肿。

缓激肽途径

缓激肽的产生(图5)是人体正常炎症过程的一部分。缓激肽活性的一个典型且常见的例子是URTI期间上呼吸道的充血。

图5:缓激肽的产生途径

血管性水肿缓激肽通路

第十二因子

激肽释放酶和激肽释放酶和在血浆中循环结合在一起的高分子量激肽原原的相互作用,在大多数内皮细胞的表面膜上产生缓激肽。活化因子XII将激肽释放酶前体转化为激肽释放酶,后者从激肽原中产生缓激肽。激肽释放酶还激活XII因子,产生正反馈[12]。

XII因子激活是补体级联反应的一部分。活化实体是带负电的表面。

体内 这可能是病毒或细菌的表面涂层,或者是各种改变的蛋白质,例如淀粉样蛋白或本斯·琼斯蛋白质,以及关节软骨,内毒素和肝素,以及其他生理上的自动激活触发器。

在实验室中,XII因子可由高岭土(例如KCCT凝结试验)或玻璃引发,这是血液与玻璃接触后发生凝结的原因。激活的因子XII在凝血级联反应中激活因子XI,导致凝血酶形成。

激肽释放酶还可以裂解活化的因子XII,以产生另一种激活形式,该形式可以激活经典补体级联反应的第一步(C1酯酶)。激肽释放酶还直接激活补体因子3和5,进一步驱动经典补体系统。

最近的研究表明,尽管目前尚不知道如何选择性地触发这些不同的途径。

激活的激肽原裂解激肽释放酶,产生9肽递质缓激肽。

看来XII因子还可以作为激肽释放酶/激肽原复合物的物理锚,使其与膜结合缓激肽受体复合物(缓激肽1(BK1)和缓激肽2(BK2))紧密相邻。

缓激肽受体

9肽缓激肽与BK2受体结合,在BK2受体处启动快速信号,导致细胞通透性增加和液体易位,引起局部细胞水肿和血管渗漏增加。它还触发与炎症相关的前列腺素级联反应,并将白细胞吸引到该区域。 BK2活性是由缓激肽分子被紧邻BK2受体的两个肽酶裂解而终止的,一个是ACE将肽分解为非活性片段,而第二个(C1酯酶)是羧肽酶,位于BK1 / 2复合物中。产生一个8肽的BK分子,该分子不再与BK2受体结合,但被相邻的BK1受体识别,从而引发另一种相互作用,该相互作用涉及被激活的BK1复合物被内吞,导致触发较慢的DNA / RNA介导的细胞变化。

途径控制

这些活动受到许多抑制因素的控制。

激肽原和羧肽酶的活性以及XII因子的活化受到血浆中循环的C1酯酶抑制剂(C1hihib)的抑制,并且如前所述,缓激肽也被ACE分解为非活性部分,而ACE与BK2受体非常接近。

从这种生理学来看,许多形式的血管性水肿似乎是缓激肽新陈代谢的紊乱,是由于生产和降解之间的不平衡,以及由于缺乏C1抑制功能或由于XII的过度活跃或过度刺激而导致的介体过度生产引起的攻击,或由于ACE功能过大或功能降低而导致的性能下降。

急性地,临床检查和评估是诊断的主要手段。在气道损害中,如果考虑插管,查看声门上区域和绳索的能力将有助于合理规划。

常规血液检查无济于事,尽管由于活化因子XII对凝血级联反应的交叉活化,D Dimer水平可能升高,但大多数患者仍未显示出有用的诊断结果。

为了进行长期诊断,在发作期间抽取的血液中C1酯酶抑制剂的水平,活性和C4的水平可以识别出那些发生HAE的病例,并有助于免疫学家计划长期护理[2]。

在急诊室中,当气道因肿胀而受损时,我们通常使用的传统疗法是肾上腺素,抗组胺药和类固醇。

上面病理生理学的回顾表明,类固醇和抗组胺药不太可能有效。肾上腺素可能会有所帮助,但是经验表明,这种作用在实践中很小。

世界过敏组织(WAO)的最新出版物[2]提出了基于证据的指南,并提出了许多分级建议。

具体疗法

HAE 1型和2型的传统治疗方法是通过注入新鲜的冷冻血浆(FFP)替代C1酯酶抑制剂,其具有收获的血浆产品的潜在感染风险和外源蛋白的过敏潜力。优选使用溶剂去污剂处理的血浆(SDP),因为它可以降低风险,除非可以安全地供应FFP。

因此,当无法使用特定疗法时,WAO已将该疗法降级为备用疗法。

血浆和重组衍生的C1抑制剂的浓度现已市售(Cinryze(缓慢注入1000 U静脉),Berinert(缓慢注入20 U / Kg)或重组Ruconest(静脉注射50 U / Kg),并受到世界过敏协会的推荐作为HAE发作的初步治疗方法,A级证据支持该建议,大约20分钟后即可看到初始症状缓解,而中位症状的完全缓解时间约为5小时。

激肽释放酶抑制剂(callantide 30 mg sc)在美国可以买到,但在欧洲却不能,因为它的功效和副作用。

由于在至少四种患者类型中,血管性水肿的终末器官介质似乎是缓激肽,因此考虑尝试阻滞缓激肽受体似乎是合乎逻辑的。目前,该配方中存在一种BK2受体阻滞剂(依卡替班,30 mg sc),其具有用于遗传性血管性水肿的许可证[13,14]。也有研究和病例报告支持其在ACEI相关性血管性水肿中的应用[11,15,16]。

图6:目前的药物治疗

血管性水肿_当前_药物_治疗

据报道,注射后20分钟时症状初步缓解,中位数为5小时,症状完全缓解。

考虑到这是一种竞争性阻断剂,最近的研究表明,如果在次要的慢速受体激活之前的发作早期给予,则分辨速度会更快[14]。

当前,WAO建议向已知HAE的患者提供这两种治疗方式中的一种或两种,以根据需要使用以终止发作[2,8]。

氨甲环酸已被用作预防HAE的方法,已有几十年的历史,但发作频率有所降低,因此已用于急性事件,尽管研究表明,治疗前20多个小时反应缓慢。提示氨甲环酸对继发性前列腺素活化起作用。

雄激素类固醇已作为预防的传统疗法。显而易见的是,在雌激素增加因子XII的量和活性的情况下,雄激素降低了雌激素水平并因此降低了对因子XII的刺激,并且还可能对因子XII具有直接抑制作用。达那唑和司他洛尔的副作用限制了其在许多患者中作为预防剂的可接受性。

血管性水肿往往在易感患者中复发。对于长期管理这些病例的临床医生而言,识别HAE患者以及随后识别其家庭中的其他患者是主要角色。喉阻塞引起的猝死在受影响的家庭中相对普遍,当前的治疗策略是提供特定的治疗剂,当患者认为有必要时,可以按需使用这些治疗剂来终止发作[2,8]。

为了帮助识别血管性水肿的类型,详细的发作模式历史,家族史的详细信息以及任何可识别的触发因素,例如药物或特定的食物暴露(水杨酸)可能有助于诊断。

与发作有关的ACE抑制剂的使用也很重要。初次接触药物后至正常无规律使用数年后的任何时间均可发作。众所周知,患者之间ACE的活动存在显着差异。因此,低活性ACE的患者在正常情况下可能会免受攻击,但是如果他们的接触激活系统面临增加缓激肽产生水平的挑战,则可能会出现症状。此类事件可能描述了最近的一次报道,即在6年内未接触ACEI的患者在接种流感疫苗后48小时出现了下唇和舌头血管性水肿。

在这种情况下,尽管超敏反应消退的时间尺度是未知的,但是从她的药物中清除ACEI可能是防止进一步发作所需的全部手段。

在HAE患者中使用icatibant的证据表明,第二次注射率为1%,但在首次注射后的24小时中值,这被认为与第二次发作有关,而不是与第一种急救药物失败有关。用C1酯酶抑制剂替代品可观察到相似的复发率。

传统的氨甲环酸疗法通常会在24到72小时内缓解症状,与未经治疗的发作时间相匹配。

  1. 在介绍时,适当的方法是先进行过敏反应治疗,因为这同样普遍并且可能更快地致命。
  2. 因血管性水肿而导致急性气道受损的患者需要熟练的麻醉药和耳鼻喉科医师支持。
  3. 困难的气道套件应放在手边,还应进行鼻内窥镜检查。
  4. 死亡或严重的缺氧并发症与未能认识到气道管理的潜在困难有关。在口面部发作时,面部组织僵硬且肿胀,声门上和声门区域非常拥塞,很难接近喉咙。那些经历过这种攻击的人说,鼻咽比口服途径(人际交流)受到的影响较小,并且可能提供一种更容易接近喉咙的途径。
  5. 已知有此问题的患者通常会出现早期症状的急诊,并会要求其专科医生写信,初级人员或知识渊博的工作人员可能会忽略其重要性。患者之所以提早出诊,是因为他们了解自己的前驱症状,并且可能学会了识别潜在的严重发作,而在常规临床评估中几乎看不到或没有记录。如果在肺炎性加速阶段发作关闭气道,则忽略这种情况可能是致命的。

目前,C1酯酶抑制剂的市场价约为每瓶600瓶,大多数成人的标准剂量为3瓶。

缓激肽2阻滞剂的市场价为每个注射器1500,标准剂量为单个注射器。

这样的价格往往会给某些部门的毒品委员会造成麻烦。但是,在国际电联中,使用呼吸机一天的费用通常在3000到6000之间,大多数情况下,拔管前要花费3天或更长时间。

致谢

作者要感谢他的妻子在本节中使用临床照片。

  1. Cicardi M,Bork K,Caballero T等。因遗传性C1抑制剂缺乏而对血管性水肿进行治疗管理的循证建议:国际工作组的共识报告。过敏2012; 67:147157。
  2. Craig T,Ayg ren-P rs n E,Bork K等。遗传性血管性水肿的治疗指南。 WAO Journal 2012; 5:182199。
  3. Agostoni A,Ayg ren-P rs n E,Binkley KE等。遗传性和获得性血管性水肿:问题和进展:第三届C1酯酶抑制剂缺乏症研讨会及后续会议的程序。过敏临床免疫杂志,2004:114(3):51-131。
  4. JaiganeshT,WieseM,HollingsworthJ等。急性血管性水肿:急诊科的认识和管理。 Eur J Emerg Med 2013; 20(1):10-17。
  5. Donaldson VH,Evans RR。遗传性血管神经性水肿的生化异常:不存在C 1酯酶的血清抑制剂。 Am J Med 1963; 35:37-44。
  6. Cugno M,Nussberger J,Cicardi M等。缓激肽与血管性水肿的病理生理学。 Int Immunopharmacol 2003; 3(3):311-317。
  7. Bowen等。 2010年关于遗传性血管性水肿的诊断,治疗和管理的国际共识算法。过敏性哮喘临床免疫2010; 6:24。
  8. Tourangeau LM,Castaldo AJ,Davis DK等。医师指导的自我管理的C1抑制剂替代疗法的安全性和有效性。 Int Arch 所有ergy Immunol 2012; 157:417-424。
  9. 宾克利XII因子突变,雌激素依赖性遗传性血管性水肿和相关疾病。过敏性哮喘临床免疫2010; 6:16。
  10. Bernstein JA,Moellman J.诊断和治疗未分化血管性水肿患者的新兴概念。 Int J Emerg Med 2012; 5:39。
  11. Molinaro G,Cugno M,Perez M等。血管紧张素转换酶抑制剂相关的血管性水肿的特点是des-精氨酸9-缓激肽的降解较慢。 JPET 2002; 303:232-237。
  12. Schmaier AH。 XII因子的难以捉摸的生理作用。 J临床投资2008; 118(9):3006-3009。
  13. Bork K,Frank J,Gruntt B等。用缓激肽受体2拮抗剂(Icatibant)治疗遗传性血管性水肿的急性水肿发作。过敏临床免疫杂志2007; 119(6):1497-1503。
  14. Maurer M,Aberer W,Bouillet L等。遗传性血管性水肿发作较早接受伊卡替班治疗后病情缓解更快,发作时间更短。 《公共科学图书馆杂志》 2013年第8期(2)。
  15. Volans A,FergusonR。在急诊科中使用缓激肽阻断剂治疗与ACE抑制剂相关的血管性水肿。 BMJ案例报告,2013年。
  16. Bas M,Greve J,Stelter K等。依卡替班治疗血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿的疗效:一个病例系列。 Ann Emerg Med 2010; 56(3):278-282。

6条留言

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